Dalla tesi di Laurea della dott.ssa Cristina Spurio
La storia
Nel 1939 fu sintetizzata la petidina, da parte di due ricercatori Eisleb e Schaumann, avente una struttura simile a quella della morfina. Successivamente Bockmul e Fhrhart lavorarono su composti come simili alla petidina (Dolphine); in questo modo si ottenne il metadone, brevettato l’11 settembre 1941. Il metadone fu usato durante la II guerra mondiale come sostituto della morfina. Il nome Dolphine si presuppone prendesse origine da Adolf Hitler, ma ovviamente si tratta di una leggenda metropolitana, poiché questo nome deriva dall’unione di due parole francesi Dolor e fin, ovvero fine del dolore… Dopo la guerra il brevetto fu spostato negli Stati Uniti come risarcimento dei danni della guerra. Nel 1947 la società farmaceutica statunitense Eli Lilly lo introdusse nel mercato USA e successivamente in altri paesi. Dal 1960 il metadone viene usato anche come terapia sostitutiva nella dipendenza da eroina. Inoltre da alcuni decenni il metadone è impiegato nella terapia del dolore oncologico o cronico incoercibile, in alternativa alla morfina, ossicodone, etc..
Il metadone si presenta sotto forma di cristalli incolore, inodore o di polvere bianca cristallina. Esso è solubile in acqua, in alcool e in cloroformio. Si conserva in contenitori ermeticamente chiusi ad una temperatura di 25 °C, e deve essere protetto dalla luce (fotosensibile). E’ una sostanza derivante da una miscela racemica di due molecole speculari, una con evidenti proprietà analgesiche e l’altra con proprietà antitussive e non è analgesica. Il metadone viene assorbito nel tratto gastrointestinale, metabolizzato a livello epatico e i metaboliti sono escreti nella bile e nelle urine. Questo farmaco ha un’emivita lunga e per questo si elimina con minore facilità, di conseguenza si ha l’accumulo nei tessuti. Il metadone è un potente antagonista dei recettori oppioidi ed esercita la sua azione antidolorifica in maniera analoga a quella della morfina. Tuttavia l’assunzione orale di questo farmaco lo rende anche più potente della morfina. I recettori oppioidi sono localizzati lungo le vie del dolore nel nostro corpo dell’organismo e il loro compito è quello di modulare la neurotrasmissione degli impulsi. Di conseguenza, quando questi recettori sono stimolati, si induce analgesia. Il metadone essendo un antagonista selettivo dei suddetti recettori. È in grado di attivarli, esercitando così la loro azione.
Farmacodinamica del metadone
Il metadone ha una potenza analgesica pari a 3-4 volte quella della morfina, ma provoca meno euforia e ha una più duratura azione farmacologica, è molto meglio assorbito rispetto alla morfina e determina come quest’ultima stipsi. Induce dipendenza fisica. L’impiego principale in algologia del metadone è in pazienti oncologici e/o non rispondenti ad altri oppiacei forti. Tra i vantaggi riportati per l’uso del metadone abbiamo: alta biodisponibilità sia orale che rettale, un’attività analgesica multimodale con un’algesia duratura nel tempo, una mancanza di metaboliti attivi, un’escrezione prevalentemente fecale, un basso costo e solitamente un debole effetto immunodepressivo. Sono numerosi anche gli svantaggi, come l’alto legame con le proteine plasmatiche e la lunga e variabile emivita plasmatica, un ampio metabolismo con il citocromo P450 e le conseguenti numerose interazioni farmacologiche, la possibile comparsa di un intervallo QT all’elettrocardiogramma, ed infine reazioni cutanee quando la somministrazione è per via sottocutanea.
Il metadone è un oppiaceo unico per le sue caratteristiche farmacologiche.
Le differenze più importanti con gli altri oppioidi sono, in primo luogo la sua notevolissima biodisponibilità orale che arriva fino al 90%, inoltre, può essere rilevato nel plasma dopo 30 minuti dalla somministrazione orale, con livelli plasmatici di picco dopo 4-6 ore. Ciò al contrario dei farmaci oppioidi, che hanno un assorbimento scadente e irregolare. In secondo luogo, è la sua variabile e prolungata durata d’azione che può oscillare tra le 12 a le 150 ore, dopo una singola dose. Questo farmaco si accumula nei compartimenti extra-vascolari per cui la sua tossicità, può perdurare anche dopo la sospensione dello stesso.
Il metadone nel case report
Arrivati ad una situazione di iperalgesia da oppiodi, dopo aver tentato di tutto per un relativo benessere, la signora B.T perde le speranze chiedendo informazioni riguardanti le DAT. Nel marzo del 2019, invece, le venne proposta una nuova terapia. Inizia così con un ricovero presso l’U.O. Medicina d’Urgenza dello Stabilimento Ospedaliero “C.&G. Mazzoni” di Ascoli Piceno, la rotazione farmacologica, il così detto “switch farmacologico”. La signora, passa dal Fentanyl 25 mcg/ 24h al METADONE, somministrato dall’infermiere del SERT.
Dopo il terzo giorno la signora viene dimessa con diagnosi di uscita: “Paziente asintomatica dal dolore, NRS-score pari a 0. Inizia quindi la terapia domiciliare con il metadone, con dosi giornaliere di 40mg/30mg/40 mg – 7:00/15:00/23:00. La sonnolenza è forse l’unico effetto collaterale che prova la nostra assistita riferisce, dopo l’inizio di questa nuova terapia. Questo nuovo farmaco, quindi, consente alla signora, di cambiare idea sulle DAT, ma soprattutto permette a B.T di vivere un periodo di relativo benessere. Attualmente è in cura con il metadone e quando il picco del dolore sale, lo gestisce con l’utilizzo combinato di EFFENTORA.
REVISIONE DELLA LETTERATURA SULL’EFFICACIA DEL METADONE
Il metadone nella gestione del dolore: Passato, Presente e Futuro; Numero 130. Gennaio 2019; Titolo Originale: Methadone for Pain Management: Past, Present and Future; Autori: Srini Chary University of Calgary, Alberta, Canada; Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Indian Journal of Palliative Care, gennaio 2018; Recensione a cura di: Alberto Andrani
Questo è un articolo, della Divisione di Medicina Palliativa, Dipartimento di Oncologia e Medicina di Famiglia, della Università di Calgary, Canada sulla gestione del dolore cronico oncologico e non. L’attenzione è rivolta ad un uso equilibrato e sicuro del metadone,” quando usato in sicurezza, sembra avere dei vantaggi, rispetto agli altri oppioidi, nel controllo del dolore e nel ridurre gli effetti collaterali” e sottolinea l’importanza di una buona formazione e comunicazione per il suo uso e come il suo utilizzo possa determinare un buon risparmio di risorse per la comunità. Utilizzato per l’analgesia ormai dagli anni 70 in pratica si riscontra uno scarso utilizzo del farmaco ancora oggi anche in Italia.
Introduzione
L’oppio da papavero era coltivato nella bassa Mesopotamia intorno al 3.400 a.C., i Sumeri lo chiamavano “la pianta della felicità”, mentre, nel 1330 a.C. gli Egiziani coltivavano l’”Oppio Tebano”, che prendeva il nome dalla capitale Tebe.
Ippocrate, il medico greco, nel 300 a.C. aveva notato che l’oppio era un efficace analgesico e agente costipante (capace di fermare il sanguinamento quando applicato sulle ferite). L’oppio era usato, da secoli, in varie forme, per uso ricreativo, determinante sia per il commercio che per le guerre dell’oppio.
In Inghilterra, artisti, scrittori e altri hanno sperimentato e diventati dipendenti dall’oppio, nei primi anni del 1900. In India, il commercio di oppio fu regolamentato per lunga tempo dal – the Opium Acts of 1857 and 1878 and the Dangerous Drugs Act of 1930- che fu sostituito dal Narcotic Drugs and Psychotropic Substances (NDPS) Act, nel novembre 1985. L’acquisizione o l’uso di oppioidi per scopi medici o scientifici, divenne complesso, richiedendo molte licenze con maggiori restrizioni per medici, farmacisti e pazienti. Quando in una comunità non sono disponibili adeguate quantità di oppioidi, il sottodosaggio diviene una realtà con ulteriori sofferenze, persino in caso di cure terziarie per il dolore oncologico. Il “Civil Society-Driven Drug Policy Reform for Health and Human Welfare-India” ha convinto il governo a cambiare la formulazione dell’emendamento “NDPS Act e dell’Essential Narcotic Drugs Federal NDPS” Regulations 2015. Le strategie di sanità pubblica per le cure palliative sono utili per migliorare l’assistenza in ogni nazione.
Passato
Nella prima parte del 20° secolo, la consunzione o tubercolosi, veniva trattata nei sanatori. Il controllo del dolore in questi pazienti, insieme alla soppressione della febbre e della tosse, era importante. Quindi, gli scienziati sperimentavano sostanze semisintetiche e sintetiche, come antipiretici e antitosse, insieme a derivati naturali dell’oppio e ad antinfiammatori per il controllo del dolore. Il dr. Snow, del Royal Brompton Chest Hospital nel 1896, ha usato una mistura di morfina e cocaina per ridurre la sofferenza agonica dei pazienti terminali. Il cocktail di Brompton, con una varietà di ingredienti, ma in dose fissa e in differenti combinazioni, come eroina, morfina, cocaina, Benadryl e Largactil, sono stati utilizzati per controllare il dolore e la sofferenza.
La gestione del dolore era, in quei tempi, analoga al controllo del dolore acuto post-operatorio e una determinata dose era assunta quando un paziente aveva un dolore molto forte, senza tener conto, nella pratica clinica, delle informazioni riguardanti l’emivita del farmaco. Nel 1977, Twycross suggerì di tener conto dell’emivita dei farmaci nella somministrazione ad orario. In un altro studio, Twycross sperimentò la potenza e l’equianalgesia tra morfina ed eroina. Eisleb e Schaumann, , scienziati della Hoechst, nel 1939, svilupparono una molecola tra 105 antipiretici, analgesici e antitussivi, il #Va 10820: più tardi conosciuto come Metadone. Un articolo riporta che è stato usato come analgesico, durante la II guerra mondiale, a dosi improprie, date le scarse conoscenze, con conseguenti effetti collaterali, inclusa la morte, nei soldati tedeschi. Dopo la II guerra mondiale, il metadone è stato usato, al posto dell’eroina, per controllarne la dipendenza, nel MMT (trattamento di mantenimento con metadone). Dopo l’uso iniziale del metadone nel MMT, furono riportati diversi decessi, la maggior parte dei quali in concomitanza con la prescrizione di altri farmaci psicotropi, in Nord America e in Europa.
L’utilizzo del metadone come analgesico è iniziato negli ultimi anni ‘70; nella pratica clinica l’uso è aumentato lievemente, in seguito all’epidemia di HIV/AIDS nella metà degli anni ’80. La neuropatia sensitiva periferica era considerata essere resistente agli oppioidi e gli adiuvanti come triciclici, antiepilettici e antiaritmici erano utilizzati insieme con gli oppioidi.
Durante questo periodo le cure palliative erano in via di sviluppo in diverse parti del mondo. I pazienti con cancro erano trattati con gli oppioidi e si pensava che non ci fosse tetto per gli oppioidi. Dieci anni dopo, questi principi venivano applicati ai pazienti con dolore cronico non oncologico.
Presente
Ci sono considerevoli differenze nella gestione del dolore nei diversi paesi e i diversi articoli pubblicati suggeriscono che politiche, sistemi, risorse, istruzione, conoscenza e coordinamento possono essere i problemi principali. La politica dell’OMS sul dolore e sulle cure palliative è stata laboriosa nei paesi in via di sviluppo per poter migliorare le disparità e il consumo di oppioidi.
L’ Oppiofobia dei caregivers e del pubblico in tutto il mondo e ancor più nei paesi in via di sviluppo rimane, e gli sforzi educativi sono altamente necessari per un uso equilibrato e sicuro degli oppioidi per il controllo del dolore. Von Gunten nel suo editoriale “Il pendolo oscilla per la prescrizione di oppioidi” brevemente descrive il problema. L’odierna “crisi degli oppioidi è una spada doppiamente affilata” sicché nei paesi sviluppati, il confuso uso della sostanza non solo è frainteso, mal gestito e censurato per l’uso clinico, ma molto più importante è nei paesi in via di sviluppo, la mancanza di oppioidi che determina un aumento delle sofferenze dei pazienti, dei caregivers e delle comunità. Sono necessarie volontà politiche e risorse insieme ad una efficace informazione degli assistenti sanitari e del pubblico. Cleary et. al. ha indicato la disponibilità di un prontuario e barriere normative per l’accessibilità agli oppioidi per il dolore oncologico, specialmente in India.
Il dolore neuropatico, è resistente agli oppioidi convenzionali e la biologia molecolare ha dimostrato, d’accordo con le immagini della risonanza magnetica funzionale, relative alla sensibilizzazione periferica e alla eccitazione centrale tipo “wind up”, che il sistema nervoso amplifica gli stimoli dolorosi, nel dolore cronico. Il glutammato, una molecola neuroeccitatoria rilasciata dal recettore NMDA attivato, è verosimilmente causa dell’amplificazione degli stimoli dolorosi. I meccanismi neurobiologici, conseguenti ai disturbi dello stress post traumatico, o ad esperienze negative e la scarsa capacità di adattamento, sono associati a modificazioni neuroanatomiche e funzionali. Sicché, l’equilibrio tra i neurotrasmettitori diviene inefficiente, determinando ansietà e depressione insieme ad un incremento della percezione e della manifestazione del dolore. Non tutti gli operatori sanitari sono consapevoli di questi meccanismi, pertanto necessitano di formazione e sviluppo di competenze e abilità.
E’ risaputo che il metadone è usato per controllare la dipendenza, d’altra parte molti sono riluttanti ad usarlo per il controllo del dolore. “MMT in India – Un report sull’efficacia e fattibilità “ è stato pubblicato nel 2014 dall’United Nations Office on Drugs e Crime. Le farmacie di comunità, amici, familiari, ed altri caregivers possono non essere consapevoli del suo uso per il controllo del dolore; pertanto l’istruzione dei pazienti e dei familiari può essere di aiuto per un uso sicuro.
Il metadone, nell’attuale formazione, è una miscela di due forme racemiche, (R-levo e S-dextro), la cui efficacia clinica è dovuta all’azione agonista del R-metadone sui recettori mu e delta, mentre il S-metadone ha un’azione antagonista sui recettori NMDA, e inibitrice sul reuptake della serotonina e noradrenalina, ed ha una lunga emivita (7-150 ore). Così da un lato riduce il dolore nocicettivo e migliora il dolore neuropatico diversamente dagli altri oppioidi, dall’altro l’efficacia sul dolore si accompagna ad una sedazione profonda con il rischio di apnea durante il sonno. Il metadone, negli studi clinici, mediante il suo meccanismo d’azione, è utile nel ridurre la tolleranza e l’iperalgesia indotta dagli oppioidi, indipendentemente e insieme agli altri oppioidi.
Gli effetti collaterali quando il metadone è utilizzato come analgesico, sono simili agli altri oppioidi, mu agonisti. La sindrome serotoninergica, con gli altri farmaci serotoninergici e l’allungamento del QT/QTc, dovuto al metabolismo o ad altri agenti che prolungano i QT/QTc, sono specifici del metadone.Il metadone libero nell’organismo è responsabile dell’effetto antalgico; ogni altro agente somministrato (nutrizionale, omeopatico, allopatico, ayurvedico) che modifica l’alfa-1-globulina o altera i tessuti di deposito del metadone, influenzerà l’efficacia e gli effetti collaterali.
L’uso di oppioidi, in generale, richiede una buona formazione e il metadone in particolare, richiede la conoscenza della miscela delle forme racemiche, specialmente nella fase di titolazione e nella fase di incremento della dose. Nel 1947, la Eli Lilly, in seguito alla II guerra mondiale, sembra che abbia ottenuto i diritti per il metadone per una somma nominale di un dollaro, come bottino di guerra, sebbene i diritti di brevetto della Hoechst non fossero più protetti e attualmente registrati ai Laboratori Roxane. Pertanto il costo del metadone è relativamente basso e i paesi in via di sviluppo possono permettersi questo farmaco più facilmente degli altri oppioidi.
Attualmente sono in corso ricerche e trials clinici sulla genetica, sulle cellule staminali, sulla epigenetica, sulle modifiche dei canali ionici e sugli antagonisti dei recettori NMDA, per ridurre la concentrazione del glutammato nel sistema nervoso e migliorare la gestione del dolore. Similmente la formazione e gli approcci non farmacologici, compresa la “teoria del cancello” si stanno studiando con promettenti iniziali risultati nel controllo del dolore. Le modificazioni nel sistema nervoso centrale sono classificate come appartenenti alla “neuroplasticità” e le evidenze suggeriscono che tale neuroplasticità può essere reversibile dall’intervento di vari approcci.
Non tutti i paesi richiedono una particolare autorizzazione per prescrivere il metadone o gli altri oppioidi. In India, nel 2012, il WHO Collaborating Centre, ha stimato l’uso di oppioidi in circa 0,24 mg/per persona e Kaur et al. in un articolo ad accesso libero, ha dichiarato che il NDPS Regulations 2015 Amendment ha stabilito dei requisiti in merito alla richiesta di autorizzazione per i narcotici.
I servizi sanitari in india stanno migliorando, però il coordinamento assistenziale tra i differenti servizi può essere difficoltoso. L’autonomia dei pazienti è rispettata, ma i diversi servizi, come gli ospedali universitari, gli ospedali governativi, i servizi privati, omeopatici e ayurvedici possono confondere il paziente, mentre la scarsa compliance può influenzare i risultati di un intervento.
I corsi per la terapia del dolore e le cure palliative per medici e infermieri, certificati dall’istituto di scienze palliative di Trivandrum (TIPS) OMS, Collaborating Centre for Training and Policy on Access to Pain Relief and Extension for Community Health Outcome , sono una grande risorsa, nelle principali città dell’ India.
Ci sono opportunità in relazione alle ricerche cliniche e agli studi sulla formazione, in India, specialmente in relazione alla loro esperienza nei paesi in via di sviluppo. L’ Indian physicians, Pallium India, Indian Medical Association, and Indian Palliative Care Association, insieme o singolarmente possono esplorare ulteriormente il materiale “point of care” in forma di strumenti come “apps” per android o iPhone per l’istruzione e l’assistenza.
Futuro
Accademici, clinici, universitari e aziende stanno investendo, in tutto il mondo, tempo e denaro per migliorare la gestione del dolore. Il metadone, quando usato in sicurezza, sembra avere dei vantaggi, rispetto agli altri oppioidi, nel controllo del dolore e nel ridurre gli effetti collaterali.
Una buona istruzione dei pazienti, singolarmente o in gruppi, sembra rendere consapevoli gli individui e aiutare il processo di adattamento.
Si stanno usando con beneficio, interventi non farmacologici, così come la terapia cognitiva comportamentale, la distrazione, la radiofrequenza, il laser, la fototerapia ed altri tipi di intervento.
Attualmente si stanno studiando i recettori NMDA, i canali ionici per il sodio, il potassio e il calcio, per modificare la sensibilizzazione centrale e periferica. La tossina del pesce palla è stata studiata per modificare i canali del sodio chiusi, con iniziali incerti risultati. Si stanno studiando nuovi prodotti farmaceutici per modificare i canali ionici per migliorare il controllo del dolore. Analogamente si stanno studiando le modificazioni dei canali ionici per migliorare il controllo del dolore e ridurre l’uso di oppioidi. Ancora si sta studiando la genomica, la farmacogenomica e l’epigenetica, ma è troppo presto per prevederne i risultati. Si stanno analizzando i primi risultati della nanotecnologia che usa le nano particelle per il trasporto dei farmaci per ridurre gli effetti collaterali e aumentare l’efficacia.
Nei paesi in via di sviluppo ha rappresentato un problema la disponibilità di farmaci e servizi oltre che i costi, per quanto riguarda la terapia del dolore nelle cure palliative. La riservatezza insieme alla cartella clinica elettronica e la cartella sanitaria elettronica, può migliorare il coordinamento tra assistenti sanitari, sì da migliorare la sicurezza. Prossimamente gli strumenti elettronici come android e iPhone non solo potranno essere usati per la formazione, ma anche per esami semplici come l’elettrocardiografia “point of care” o per test più avanzati.