Con il termine dolore viene comunemente identificato, nell’ambito della popolazione generale, un insieme di sensazioni con la caratteristica della spiacevolezza e del riferimento ad una o più strutture corporee.
Noi tutti ricordiamo solo il dolore che persiste nel tempo, anche solo per qualche ora o per qualche giorno, come ad esempio un mal di denti, un mal di testa o un mal di schiena. Tendiamo invece a non ricordare quel piccolo dolorino che avvertiamo quando appoggiamo male il piede per terra o quando picchiamo inavvertitamente il gomito contro uno spigolo. E forse non abbiamo mai pensato che quel dolorino, avvertendoci che i nostri tessuti stavano per essere sollecitati troppo violentemente, ha evitato guai peggiori, rappresentati dall’insorgenza di lesioni più gravi. Il dolore ha infatti una sua funzione fisiologica importantissima legata alla protezione dell’organismo, come dimostrato da quei rari casi di persone che nascono, per un difetto congenito, insensibili al dolore e che vanno incontro a gravi mutilazioni e a morte prematura.
Se si esclude il dolore fisiologico, la maggior parte dei dolori che una persona prova nella propria vita è il risultato di una lesione che si è creata, per i motivi più vari, in qualche tessuto dell’organismo. Per nostra fortuna, nella maggior parte dei casi, il dolore di recente insorgenza rappresenta esclusivamente un sintomo di una malattia, che scompare quando la malattia guarisce, senza che l’individuo ne conservi traccia mnemonica.
Allo stato attuale delle conoscenze, il dolore è divisibile in due grandi categorie: il dolore nocicettivo, che origina dai recettori preposti fisiologicamente alla trasduzione degli impulsi nocicettivi, ed il dolore neuropatico, che origina direttamente dalle fibre che costituiscono il sistema nervoso periferico e/o centrale.
A differenza di quanto si credeva fino a qualche anno fa, il dolore patologico, ed in particolare il dolore neuropatico, può essere trasmesso all’encefalo da diversi tipi di fibre nervose, anche quelle non deputate fisiologicamente alla trasmissione degli impulsi dolorifici.
Anche se può sembrare strano, vista la precisa sensazione che spesso abbiamo del dolore, non è mai stato identificato, come successo con altre funzioni e sensazioni, uno specifico centro cerebrale del dolore. I recenti studi di risonanza magnetica funzionale hanno dimostrato come gli impulsi evocati da stimoli dolorosi che viaggiano lungo le vie fisiologicamente dedicate a trasmettere impulsi dolorosi, quando arrivano a livello encefalico attivano non una ma una serie di strutture. Tale rete anatomo-fisiologica viene attualmente considerata come una stazione specifica appositamente predisposta, definita “matrice del dolore” (pain matrix).
Le manifestazioni cliniche del dolore sono varie, dipendendo esse da molteplici fattori. Oltre alle già citate differenze basate sul meccanismo di genesi dell’impulso dolorifico, nel recettore e/o nella fibra nervosa, esistono altri fattori tra i quali spicca, per difficoltà di diagnosi e trattamento, il fattore tempo. Non vi è alcun dubbio che il persistere del dolore induca modificazioni che vanno al di là della semplice sensazione del dolore. L’individuo che avverte un dolore persistente avverte il passaggio dalla semplice sensazione spiacevole ad una più complessa sofferenza, molto simile a quella che avvertono i pazienti affetti da sintomi non riferibili al dolore quale ad esempio l’ansia o la dispnea. Non solo, da questa amplificazione della sensazione spiacevole finiscono per generarsi comportamenti di iperprotezione e/o evitamento che condizionano la vita quotidiana, con gravi ripercussioni sugli aspetti sociali e lavorativi. Infine, ma non meno importante, quando il dolore si fa così complesso, le probabilità di scomparsa del dolore sono molto basse, così come sono veramente poche le possibilità terapeutiche attualmente a disposizione del medico.
Eccitazione dei neuroni primari
Specifiche molecole proteiche o recettori situati nei terminali periferici dei neuroni nocicettivi primari servono a rilevare e avviare un segnale destinato ad avvisare l’organismo per quanto riguarda il danno potenziale o effettivo dei tessuti. Quando questi recettori incontrano lo stimolo specifico appropriato (ad esempio, calore elevato, freddo estremo, sostanze chimiche o pressione eccessiva) di intensità sufficiente, la molecola del recettore subisce un cambiamento conformazionale che trasduce il segnale nocivo in una corrente elettrica attivando l’apertura di canali ionici cationici depolarizzanti o chiusura di canali di potassio verso l’esterno.
I neuroni sensoriali afferenti polimodali rispondono a stimoli termici, meccanici e / o chimici, mentre altri neuroni sensoriali afferenti sono modalità-selettivi. Alcuni recettori agiscono per istigare un segnale, mentre altri agiscono per sensibilizzare il terminale periferico per istigare segnali. Inoltre per trasdurre i segnali nocicettivi dalla periferia al SNC, alcuni nervi afferenti rilasciano sostanze dai loro terminali periferici per mediare l’integrità del tessuto normale in assenza di lesioni (es. rimodellamento osseo) o per contribuire alla cascata infiammatoria (ad es. edema causato da sostanza P) in un ciclo di feedback positivo. Diverse molecole che trasducono specifici tipi di segnali sono state identificate fino ad oggi. I membri della famiglia di canali cationici del potenziale transitorio recettoriale (TRP) sono responsabili per il rilevamento e la trasduzione di segnali sia termici che chimici. Alcuni membri della famiglia TRP vengono attivati a basse temperature, mentre altri recettori rispondono a calore, gocce di pH locale o ligandi chimici come la capsaicina (il costituente vanilloide che fornisce il “caldo” nei peperoncini). I canali ionici sensibili agli acidi (ASIC) sono attivati da aumenti della concentrazione di ioni idrogeno che spesso risultano dall’ischemia e dall’infiammazione. Eccessi di ATP che si verificano secondari al segnale di rottura cellulare verso i recettori purinergici; il P2X è un canale ionico ligando attivato da purine, mentre il recettore P2Y è un recettore accoppiato alla proteina g. Ancora altri recettori sono stimolati dai peptidi della kinina formati quando le callicreine della serina proteasica attivano i kininogeni durante l’infiammazione e il danneggiamento dei tessuti. L’espressione del recettore della bradichinina 1 (B1) è indotta dal lipopolisaccaride batterico e dalle citochine infiammatorie, mentre il recettore della bradichinina 2 (B2) è costitutivamente espresso. Entrambi questi recettori della bradichinina sono accoppiati alle proteine Gq; la stimolazione porta alla formazione di inositolo-trifosfato e diacilglicerolo con successivi aumenti dei livelli di calcio intracellulare. La prostaglandina E2 e la prostaciclina sono prodotti a valle che si formano successivamente all’attivazione del recettore B2, amplificando ulteriormente il segnale nociceptivo. Diverse di queste molecole di segnalazione sono state proposte come potenziali bersagli per la gestione del dolore. Se il segnale iniziale raggiunge la soglia o l’attivazione potenziale, l’ulteriore conduzione del segnale richiede la generazione di un potenziale d’azione attraverso l’apertura di canali di calcio e sodio depolarizzanti voltaggio-dipendenti o la chiusura di canali di potassio iperpolarizzanti. Ad oggi sono stati identificati sei tipi di canali di sodio voltaggio-dipendenti neuroni afferenti. È interessante notare che le mutazioni di NaV1 portano ad alterazioni significative del dolore, con aumento della funzione associata a eritromelalgia e perdita di mutazioni di funzione con conseguente insensibilità congenita al dolore. Sostanze endogene ed esogene che modulano la funzione di questi canali ionici possono amplificare o smorzare la trasmissione del segnale del dolore. Gli anestetici locali e gli antiepilettici bloccano questi canali del sodio voltaggio-dipendenti in modo dipendente dallo stato bloccando selettivamente i canali del sodio allo stato aperto, ma la loro utilità nella gestione del dolore è limitata dai loro profili di tossicità.
Ganglio della radice dorsale, corno dorsale e modulazione dei neuroni secondari
I corpi cellulari dei neuroni primari si trovano all’interno dei gangli della radice dorsale. Durante le sindromi dolorose croniche e patologiche, i corpi cellulari possono alterare l’espressione del recettore e la produzione di neurotrasmettitore. Questa natura variabile dei percorsi afferenti aggiunge uno strato di complessità alla gestione del dolore palliativo. Come accennato in precedenza, i neuroni afferenti primari formano sinapsi con interneuroni e neuroni secondari nel corno dorsale. Quando un potenziale d’azione eccitatorio raggiunge l’estremità terminale del neurone afferente presinaptico, i canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo N si aprono. L’afflusso di calcio porta all’aggancio delle vescicole e all’esocitosi dello specifico neurotrasmettitore contenuto all’interno della vescicola. Le molecole di neurotrasmettitore si diffondono attraverso la fessura sinaptica per trasmettere il segnale al neurone secondario. Il neurotrasmettitore rilasciato può interagire con il suo recettore specifico per evocare risposte eccitatorie o inibitorie. Il glutammato è un neurotrasmettitore eccitatorio primario; interagisce con uno dei tre sottotipi recettoriali: AMPA ionotropico [2-ammino-3 (3-idrossi-5-metil-isossazol-4-il) acido propanoico], sottotipi di recettori ionotropici NDMA (N-nitrosodimetilamminina) o g- recettori mGlu accoppiati a proteine. La sostanza P è un altro mediatore eccitatorio comune; interagisce con il recettore NK1 (neurochinina 1) accoppiato alla proteina G per produrre una risposta leggermente più lenta rispetto ai segnali accoppiati al canale ionico. L’acido gammaamminobutirrico (GABA) è un trasmettitore di segnalazione inibitorio comune; può interagire con il suo recettore GABAB accoppiato alla proteina G o con i suoi recettori ionotropici GABAA. Allo stesso modo, le endorfine interagiscono con i recettori oppioidi mu e delta accoppiati alla proteina Gi per ridurre l’attività delle vie di segnalazione del dolore. Esiste una quantità significativa di “cross-talk” tra le vie di segnalazione che servono a modulare la percezione del dolore. Ad esempio, la stimolazione del sottotipo del recettore NMDA determina un feedback positivo stimolando l’aumento dell’espressione del sottotipo di recettore AMPA. Inoltre, un rapido arco di riflesso collega le corna dorsale e ventrale per consentire l’astinenza inconscia dallo stimolo doloroso. Le fibre afferenti primarie in fibra C evocano risposte veloci e lente nelle fibre postsinaptiche secondarie. L’attivazione di recettori ionotropici (ad esempio, AMPA e NDMA) media la trasmissione rapida, mentre l’attivazione di recettori metabotropici (ad es., NK1) evoca una risposta modulativa più lenta. Si ritiene che la molteplicità di percorsi contribuisca alla plasticità funzionale dipendente dall’uso della segnalazione del dolore. I percorsi neuropeptidici si attivano principalmente in risposta a segnali di intensità più elevata, svolgendo così un ruolo fondamentale nella modulazione del segnale.
Modulazione mediante tratti discendenti
I tratti ascendenti neospinothalamic e paleospinothalamic si interfacciano con aree somatosensoriali, di memoria e efferenti più alte del CNS; i neuroni efferenti che discendono dal CNS modulano ulteriormente la segnalazione del dolore nel corno dorsale. Il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori tra cui glutammato, sostanza P e peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) è pensato per modulare la plasticità che aumenta la sensibilità ai segnali del dolore in arrivo. L’aumentata sensibilità può essere mediata sia dalla plasticità funzionale (ad es. Diminuita intensità del segnale richiesta per evocare cambiamenti conformazionali nelle proteine recettoriali) sia dalla plasticità strutturale (es. Up-regulation dei recettori dei neurotrasmettitori eccitatori, come nel già citato aumento NMDA provocato nell’AMPA attivazione del recettore) .
Al contrario, il rilascio di neurotrasmettitori inibitori come GABA, peptidi agonisti degli oppiacei endogeni (endorfine ed encefaline), noradrenalina e serotonina che agiscono su alcuni recettori della serotonina riduce la sensibilità dei neuroni secondari ai segnali in entrata riducendo l’afflusso di calcio nei terminali del nervo presinaptico o evocando l’iperpolarizzazione in i terminali del nervo postsinaptico. Molti interventi farmacologici mirano a questi percorsi discendenti inibitori.
Tipi di dolore
Meccanisticamente, esistono quattro tipi principali di dolore: nocicettivo, infiammatorio, neuropatico e funzionale. Il dolore nocicettivo è solitamente un dolore localizzato e finito che deriva dall’attivazione diretta di nocicettori da parte di stimoli nocivi. I tumori possono contribuire al dolore nocicettivo allungando o comprimendo i visceri e i tessuti circostanti. Il dolore neuropatico deriva da malattie o lesioni del sistema nervoso periferico e / o centrale. Le parestesie e le disestesie associate al dolore neuropatico sono spesso percepite come sensazione di bruciore o formicolio da parte del paziente. Le cause più comuni di neuropatia includono diabete mellito, infiltrazione tumorale o danno periferico causato da agenti chemioterapici. Il dolore infiammatorio rappresenta la risposta al danno tissutale e all’infiammazione; i mediatori dell’infiammazione spesso aumentano la sensibilità dei nocicettori ai segnali nocivi e possono giocare un ruolo significativo nell’iperalgesia associata alle sindromi dolorose croniche. Il dolore funzionale deriva da squilibri nell’elaborazione centrale dei segnali del dolore in arrivo. Le sindromi dolorose croniche sono spesso un amalgama di tutti e quattro i tipi di dolore.
Il controllo del dolore è massimizzato e gli effetti indesiderati sono ridotti al minimo quando il regime terapeutico è mirato ad affrontare sia le origini fisiopatologiche e meccanicistiche del dolore sia i fattori specifici del paziente che influenzano la selezione appropriata del farmaco. Pertanto, la comprensione delle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche degli agenti primari e adiuvanti è essenziale per ottimizzare il controllo del dolore.