Il fentanyl è un potente analgesico oppioide sintetico, appartenente alla classe delle 4-anilidopiperidine; esso è circa 100 volte più potente della morfina: 100 microgrammi di Fentanyl equivalgono approssimativamente a 30 mg di morfina e 125 mg di petidina (meperidina) in attività analgesica, con una rapida insorgenza e breve durata d’azione. Si tratta di un agonista forte del recettore μ per gli oppioidi. Storicamente è stato utilizzato per trattare il dolore cronico ed è comunemente usato prima di interventi chirurgici o manovre “invasive” come anestetico, in associazione con una benzodiazepina. Ha una LD50 di 3,1 mg/kg nei ratti e una LD50 di 0,03 mg/kg nelle scimmie.
Il fentanyl fu sintetizzato dal dottor Paul Janssen nel 1960, grazie all’avvenuta sintesi, alcuni anni prima, della petidina. Janssen riuscì infatti a sviluppare il fentanyl analizzando alcune sostanze strutturalmente analoghe e correlate alla petidina, dotata anch’essa di attività oppioide. L’uso diffuso di fentanyl ha innescato la produzione di fentanyl citrato (il sale del farmaco, formato dalla combinazione di acido citrico e fentanyl in un rapporto stechiometrico di 1:1). Fentanyl citrato è entrato a far parte della pratica clinica come anestetico generale sotto il nome commerciale di Sublimaze intorno al 1960. In seguito molti altri analoghi del fentanyl sono stati sviluppati e introdotti nella pratica medica, e tra questi sufentanil, alfentanil, remifentanil e lofentanil. Questi ultimi sono ancora più potenti, fino a 10 mila volte la morfina, con attività negli esseri umani a partire da 1 µg. A metà degli anni Novanta il fentanyl ha visto la sua prima comparsa per le cure palliative con l’introduzione nella pratica clinica del cerotto a base di fentanyl, denominato Durogesic. Nel decennio successivo è stato introdotto il primo “lecca-lecca” a base di fentanyl, una formulazione oromucosale chiamata Actiq, e successivamente delle compresse orosolubili denominate Fentora. Grazie alla possibilità di rilascio controllato tramite cerotti transdermici, il fentanyl è divenuto attualmente l’oppiaceo sintetico più ampiamente utilizzato nella pratica clinica. Sono tutt’oggi allo studio e in via di sviluppo diverse nuove modalità di erogazione, tra cui uno spray sublinguale per i pazienti affetti da cancro.
Effetti
Ha effetto simile a quello degli altri oppiacei, specialmente nelle compresse sublinguali, in cui l’uso illecito è schiacciare le compresse per poi sniffarle. Più alto è il dosaggio, più alto è il rischio di un’overdose, e soprattutto dell’instaurarsi di una tolleranza. Una dose da 800 microgrammi di fentanyl equivale a 200 milligrammi di morfina pura. Così come equivale a 35 mg di metadone, il fentanyl, essendo più potente, reagisce al dolore in tempi brevi (30 secondi a confronto del picco max raggiunto da 2 ore di metadone o 25/35 minuti della morfina in compresse).
Farmacodinamica
Il fentanyl è un agonista puro degli oppiacei e come tale, la sua principale azione terapeutica è rappresentata dall’analgesia. La molecola fornisce la maggior parte degli effetti tipici di altri oppiacei, in particolare, oltre all’analgesia, l’ansiolisi, l’euforia, la sensazione di benessere, la stipsi e la miosi, la soppressione della tosse e la depressione respiratoria. Questi effetti sono determinati dall’agonismo per i recettori oppioidi μ. La sua maggior potenza rispetto alla morfina dipende in gran parte dalla sua elevata lipofilia. A causa di questo, può più facilmente penetrare nel sistema nervoso centrale. Come per altri analgesici agonisti puri, all’aumentare della dose si assiste a un aumento dell’attività analgesica. Non esiste una vera dose massima predefinita, in quanto il limite dell’efficacia analgesica è imposto solo dalla comparsa di eventuali effetti collaterali, i più gravi dei quali includono la sonnolenza e la depressione respiratoria.
Analgesia
Gli effetti analgesici del Fentanyl sono correlati alle concentrazioni ematiche raggiunte dal farmaco. In generale la concentrazione efficace (e la tossicità) aumentano con l’aumentata tolleranza acquisita agli oppioidi. Tuttavia il grado di tolleranza varia notevolmente da individuo a individuo. Ne consegue che la dose di Fentanyl da utilizzarsi dovrebbe essere sempre titolata individualmente alla ricerca dell’effetto desiderato.
Sistema nervoso centrale
Gli effetti del Fentanyl sul sistema nervoso centrale sono diversificati. Non è noto il preciso meccanismo su cui si basa l’azione analgesica, anche se la molecola è notoriamente una agonista del recettore μ per gli oppiacei. Specifici recettori per gli oppioidi endogeni sono stati identificati in tutto il cervello e nel midollo spinale. La depressione respiratoria indotta dal farmaco è probabilmente dovuta a un’azione diretta sui centri respiratori del tronco cerebrale, che vengono depressi nella loro attività di stimolazione elettrica e vedono inoltre una ridotta reattività agli aumenti dell’anidride carbonica. L’azione di depressione del riflesso della tosse è anch’essa dovuta a un effetto diretto sul centro tosse nel midollo. Gli effetti antitussigeni si registrano a dosaggi inferiori a quelli normalmente richiesti per indurre analgesia. Il fentanil provoca inoltre miosi, ma non è chiaro tramite quale interazione.
Apparato gastrointestinale
Il fentanyl provoca una ridotta motilità gastrointestinale e aumento del tono della muscolatura liscia di stomaco e duodeno. La digestione del cibo viene ritardata e le contrazioni propulsive peristaltiche del piccolo intestino e del colon vengono ridotte. Nel contempo l’ipertono della muscolatura liscia intestinale può comportare l’insorgenza di stipsi. È stata inoltre registrata una riduzione delle secrezioni gastriche, biliari e pancreatiche, con tendenza allo spasmo dello sfintere di Oddi.
Sistema cardiovascolare
Il fentanyl determina un rilascio di istamina, il quale talvolta si accompagna a vasodilatazione periferica. Altre manifestazioni del rilascio di istamina includono il prurito, il rash cutaneo, l’iperemia congiuntivale (occhi rossi), la sudorazione e l’ipotensione ortostatica.
Apparato respiratorio
Il fentanyl può provocare una depressione respiratoria. Il rischio di tale evenienza è minore nei pazienti in terapia cronica con oppiacei che hanno sviluppano tolleranza agli effetti di queste sostanze. Durante la fase di titolazione del farmaco la comparsa di sonnolenza deve essere vista come un evento sentinella, precursore della depressione respiratoria. Il picco della depressione respiratoria può già comparire da 15 a 30 minuti dall’inizio dell’assunzione di fentanil e può persistere per diverse ore. Va tenuto presente che alcuni soggetti possono sperimentare depressione respiratoria grave o fatale anche alle normali dosi raccomandate. Il fentanyl, se somministrato rapidamente per via endovenosa a dosi elevate massicce può interferire con la respirazione in quanto provoca rigidità dei muscoli della respirazione.
Farmacocinetica
Dopo la somministrazione endovenosa, il Fentanyl si distribuisce con grande rapidità nei tessuti biologici. Il farmaco si accumula nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo e viene rilasciato lentamente nel sangue. L’emivita è variabile tra le 3 e le 12 ore. Il volume di distribuzione di fentanyl è di 4 l/Kg. Il fentanyl viene metabolizzato principalmente a livello epatico. Il farmaco subisce un’elevata clearance di primo passaggio. L’eliminazione avviene prevalentemente per via urinaria, sotto forma di metaboliti e solo un 10% circa come farmaco immodificato. Circa il 9% di una dose somministrata per via endovenosa si ritrova nelle feci, soprattutto come metaboliti. Quando il farmaco viene somministrato per via endovenosa, l’inizio d’azione è pressoché immediato. Il massimo effetto analgesico e depressivo respiratorio viene raggiunto nel giro di alcuni minuti. La durata d’azione dell’analgesia è di 30-60 minuti, dopo una dose endovenosa singola di 100 µg (equivalenti a 0,1 mg). Somministrato per via intramuscolare, l’inizio di azione del Fentanyl si osserva dopo circa 7-8 minuti. La durata d’azione è maggiore raggiungendo le 1-2 ore. Si deve tenere presente che la durata della depressione respiratoria indotta da fentanil può essere decisamente più lunga dell’effetto analgesico. Il fentanyl ha la proprietà di rallentare la frequenza respiratoria, ed il picco della depressione respiratoria di una singola dose per via endovenosa si nota tra i 5 ed i 15 minuti dopo l’iniezione.
Usi clinici
Il fentanyl per via endovenosa è ampiamente utilizzato per l’anestesia e l’analgesia, più spesso in sale operatorie e reparti di terapia intensiva. Viene spesso somministrato in combinazione con una benzodiazepina, come ad esempio midazolam (in genere preferito al diazepam per la più breve emivita) per produrre analgesia durante il periodo di anestesia. Estremamente comune è il suo utilizzo nell’induzione dell’anestesia associandolo a un agente ipnotico come propofol.
Se ne sfrutta l’azione analgesica anche in molte procedure diagnostiche o terapeutiche, quali ad esempio l’endoscopia, il cateterismo cardiaco, la chirurgia orale e altre. Inoltre il Fentanyl (in genere per via transdermica) è spesso usato nel trattamento del dolore cronico e in particolare del dolore neoplastico.
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali più importanti (oltre il 10% dei pazienti) includono diarrea, nausea, costipazione, secchezza delle fauci, sonnolenza, confusione, astenia (debolezza), e la sudorazione. Con minore frequenza (3-10% dei pazienti) si registrano dolore addominale, cefalea, affaticamento, anoressia e calo ponderale (perdita di peso), vertigini, nervosismo, allucinazioni, ansia, depressione, sintomi simil-influenzali, dispepsia, dispnea (respiro corto), ipoventilazione, apnea e ritenzione urinaria. Fentanil è stato anche associato con l’afasia. Pur essendo un analgesico più potente, il fentanil tende a indurre minore senso di nausea e minore rilascio di istamina, e di conseguenza meno prurito, rispetto alla morfina.
Come altri per altri farmaci liposolubili, la farmacodinamica di fentanil non è di facile interpretazione. I produttori riconoscono che non ci sono dati sicuri sulla farmacodinamica di fentanil nei pazienti anziani, nei soggetti cachettici o debilitati, vale a dire il tipo di paziente che spesso ricorre a fentanil per via transdermica. Questo fatto potrebbe spiegare il crescente numero di segnalazioni, registrate fin dagli anni ’70, di un grave effetto avverso, la depressione respiratoria. Nel 2006 l’agenzia statunitense Food and Drug Administration ha incominciato a tenere sotto osservazione una serie di morti sospette causate da arresti respiratori e/o cardiaci. L’agenzia del farmaco del Regno Unito ha messo in guardia i medici sui possibili rischi correlati all’uso di fentanyl solo nel settembre 2008.
Il fentanyl risulta essere una delle droghe più acquistate sul mercato clandestino delle droghe nel dark web. La droga viene acquistata prevalentemente dall’Asia, e soprattutto dalla Cina dove si situa il maggior numero di fornitori di oppiodi sintetici, e recapitata per posta in una normale busta da lettere. Le autorità stimano che nel 2015 l’assunzione di fentanyl e altre simili droghe abbia causato 9.580 morti negli Stati Uniti, un aumento del 73% rispetto al 2014. Si stima inoltre che il numero di morti per overdose negli Stati Uniti sia in aumento, con un numero di morti che si aggira intorno ai 59.000 nel 2016.
Fonte: Wikipedia