I pazienti diabetici sviluppano una varietà di neuropatie periferiche col progredire della loro malattia. Una delle complicanze caratteristiche del diabete è la polineuropatia distale simmetrica, che può interessare prevalentemente sia le fibre di piccolo che di grande diametro. La neuropatia da fibre di piccolo calibro si manifesta più comu- nemente con dolore e parestesie, mentre quella da fibre di grosso calibro si presenta con una atassia sensitiva. La polineuropatia viene os- servata nelle forme insulino-dipendenti e non-insulino-dipendenti di diabete. Le neuropatie focali diabetiche sono egualmente comuni. Due possibili meccanismi sono alla base delle neuropatie focali. Uno è l’ischemia focale, l’altro è l’abnorme suscettibilità alle lesioni da compressione. A volte, le neuropatie focali si presentano con il coinvolgimento di più nervi come la mononevrite multiplex , e ciò la rende di non facile differenziazione dalla polineuropatia. Tutte le neuro- patie diabetiche possono essere associate a dolore e disestesie, ma sono la neuropatia distale da piccole fibre e la mononeuropatia ischemica le più frequentemente dolorose. In un piccolo gruppo di pazienti con dolore primario prossimale ed ipostenia – condizione clinica definita amiotrofia diabetica – si riscontrano segni di neuropatia infiammatoria autoimmune del tipo vasculite e, all’esame bioptico, segni di demielinizzazione ed assonopatia.
La causa della comune neuropatia distale è probabilmente mul- tifattoriale. Sul piano patologico, si riscontrano demielinizzazione e degenerazione assonale in gran parte dei pazienti. La patogenesi è incerta, ma l’ipotesi più probabile è da ricercarsi nella diretta lesio- ne degli assoni e della loro struttura di supporto causata sia da anor- malità metaboliche sia da interessamento della rete microvascolare dei nervi. I meccanismi fisiopatologici probabili comprendono l’accumulo di sorbitolo, la formazione di cataboliti della glicosilazione, lo stress ossidativo mediato dai radicali liberi, le anormalità negli acidi grassi essenziali e la deprivazione dei nerve-growth factors (“fattori di crescita nervosa”). In studi morfometrici di biopsia del nervo surale non è stata riscontrata alcuna differenza tra pa- zienti con e senza dolore neuropatico. Tuttavia, sulla base dell’esame clinico ed in accordo con gli studi neurofisiologici, i pazienti con neuropatia diabetica che lamentano dolore soffrono di una disfunzione delle fibre di piccolo calibro.
È possibile differenziare due forme sindromiche della polineu- ropatia distale dolorosa in pazienti diabetici. Una è acuta, l’altra cronica. La polineuropatia acuta dolorosa è più frequentemente pre- cipitata dalla iniziale somministrazione di insulina. La sindrome si manifesta con dolore molto severo all’estremità distali degli arti inferiori ed è associata a marcata allodinia ed iperpatia. Il dolore alle mani è meno comune. L’obiettività sensorimotoria è generalmente modesta, benché vi sia una chiara evidenza di una percezione termica anomala. La polineuropatia acuta, come pure molte neuropatie focali, hanno un decorso più benigno, con una remissione spontanea del dolore dopo mesi o anni. I meccanismi fisiopatologici non sono ben conosciuti, ma le osservazioni cliniche suggeriscono che l’insulina abbia un effetto vasoattivo ipossico, e ciò potrebbe costituire una spiegazione. La neuropatia dolorosa cronica presenta un inizio insidioso dei sintomi, come senso di intorpidimento cutaneo (numbness), ipostenia agli arti, atassia e parestesie. Sintomi e segni di interessamento autonomico sono presenti in vario grado. Più comunemente, i pazienti lamentano un dolore conti- nuo con parossismi dolorosi sovraimposti. Il miglioramento del controllo glicidico può rallentare la progressione della polineuropatia, ma questo miglioramento ha scarso effetto sul dolore.
Diagnosi
La diagnosi di neuropatia diabetica dolorosa è generalmente immediata. Viene fatta sulla base di una neuropatia dolorosa in pazienti con diabete noto. Poiché il diabete è una delle più comuni cause di neuropatie distali dolorose nei paesi occidentali, ogni paziente con neuropatia dolorosa deve essere testato per una condizione diabetica. In aggiunta agli studi sierologici eseguiti per corroborare la diagnosi, possono essere eseguiti studi di VCN ed elettromiografici per meglio definire il tipo di neuropatia. Indagini di valutazione quan- titativa sensitiva ed autonomiche possono fornire ulteriori informazioni sul tipo e sulla estensione della neuropatia.
Terapia
La raccomandazione di uno stretto controllo dei livelli glicemici è uno standard nel trattamento di tutti i diabetici ed è stato ripetutamente dimostrato che l’inizio e la progressione della neuropatia diabetica possono essere ritardati con valori normali di glicemia. Terapie più avanzate come trapianti combinati di reni e pancreas possono determinare un miglioramento clinico ed un sostanziale ripristino di normali velocità di conduzione sensitiva e motoria, sebbene non siano stati dimostrati miglioramenti nelle soglie sensitive o nella funzione autonomica. I pazienti con ami trofia diabetica dolorosa autoimmune potrebbero essere trattati con metodiche di immunosoppressione.
Ogni terapia per la neuropatia diabetica dovrebbe iniziare con un buon trattamento medico generale, finalizzato ad un rigoroso controllo, ove possibile, dei livelli di glicemia, ed una buona cura del- le condizioni della cute e dei piedi. Il trattamento antalgico sinto- matico della neuropatia diabetica è in generale simile a quelle delle altre neuropatie dolorose. La valutazione del dolore e l’esame fisico e neurologico dovrebbero condurre ad una specifica diagnosi di sindrome dolorosa diabetica e, in taluni casi, a più di una diagnosi algologica, come esposto precedentemente. I programmi di trattamento sono basati sulla valutazione della severità del dolore, dei sintomi associati, della comorbidità e della complessità della presentazione clinica del paziente. Il paziente deve essere informa- to dei possibili obiettivi, verosimilmente modesti, del trattamento antalgico. Il paziente con polineuropatia acuta può essere rassicurato del possibile buon esito prognostico con eventuale risoluzione spontanea del dolore. Gli antidepressivi triciclici (TCA) sono stati particolarmente studiati nel trattamento della neuropatia diabetica. Sebbene nei trials clinici fino al 60%-70% dei pazien- ti ottiene un soddisfacente o buon sollievo del dolore, l’esperienza clinica non è stata così favorevole. Molti pazienti non riescono a tollerare i farmaci a causa degli effetti collaterali: sedazione ed al- tri effetti anticolinergici. Antiepilettici, carbamazepina e fenitoina sono stati studiati ed impiegati come analgesici adiuvanti con modesti risultati6. Il più recente anticomiziale, il gabapentin, ha dimostrato una buona attività analgesica in uno studio multicentrico, unitamente ad un favorevole profilo di sicurezza. Altri farmaci entiepi- lettici, come il valproato e la lamotrigina, sono stati impiegati nel trattamento della neuropatia diabetica, benché manchino studi controllati. L’uso cronico di oppiacei per il dolore neuropatico cronico può essere preso in considerazione nei pazienti con specifiche sindromi dolorose che dimostrino di essere responsive ai narcotici. Nuove e stimolanti possibilità terapeutiche suggerite da studi preliminari sui nerve growth factors (“fattori di crescita nervosa”) potrebbero favorire la rigenerazione dei nervi danneggiati dal diabete, così da svolgere un ruolo importante nel controllo del dolore e nel trattamento del diabete in generale.
La capsaicina applicata topicamente è stata ampiamente impiegata, benché l’evidenza sulla sua efficacia sia controversa. La sua applicazione viene spesso considerata problematica e richiede grande abilità e diligenza. Vitamine e gangliosidi sono ampiamente prescritti, ma solo pochi studi controllati hanno valutato la loro effica- cia. I risultati, nella migliore delle ipotesi, sono controversi.
Le terapie fisiche sono una parte importante del trattamento del do- lore cronico, e ciò vale anche per la neuropatia dolorosa diabetica. Questo è particolarmente rilevante nei pazienti con problemi muscoloscheletrici e con significativo dolore muscolare. Metodiche psicologiche di controllo del dolore sono state impiegate come parte integrante del trattamento antalgico generale. Un altro importante aspetto della terapia psicologica è la definizione di obiettivi realistici di trattamento.
Ancora più complesso è il trattamento del paziente con più di un tipo di dolore. Per esempio, un dolore urente e lancinante causato da una neuropatia distale, un dolore localizzato sordo e continuo alterna- to ad acuzie e causato da neuropatia da intrappolamento, ed un seve- ro dolore crampiforme profondo causato da insufficienza vascolare possono coesistere nello stesso paziente. Questo paziente necessiterebbe, in aggiunta alla terapia farmacologica per il dolore neuropati- co, di una appropriata terapia per l’insufficienza vascolare e dovrebbe essere preso in considerazione per un intervento decompressivo.
Le metodiche di neurostimolazione sono state ampiamente usate. La TENS (Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation ) può aiutare alcuni pazienti con dolore neuropatico. La stimolazione spinale (SCS, Spinal Cord Stimulation) è stata impiegata con crescente frequenza e successo e può migliorare il dolore, anche quando questo è refrattario ad altri trattamenti medici. Tuttavia, studi clinici controllati ancora devono confermare queste osservazioni preliminari, prima che questa metodica invasiva possa essere raccomandata di routine.
In aggiunta all’analgesia, altri sintomi devono essere trattati in parallelo. L’insonnia è una delle più invalidanti conseguenze del dolore inalleviato; una volta controllato il dolore, è più agevole indurre il sonno con piccoli dosi di triciclici, dotati essi stessi di atti- vità analgesica. Nausea, diarrea, stipsi, prurito ed astenia possono far parte del quadro diabetico e dovrebbero essere trattati specificamente. Si deve tuttavia ricordare che questi sintomi sono spesso considerati come effetti collaterali di molti analgesici; per questo, appare necessario un attento monitoraggio di ogni terapia.