Dal sito “Pharmastar”:
Una nuova molecola, che lega e blocca un recettore oppioide cerebrale prima sconosciuto, è in grado di modulare i livelli di peptidi oppioidi prodotti nel sistema nervoso centrale, potenziandone le proprietà antidolorifiche e antidepressive naturali. Sono i risultati di un nuovo studio lussemburghese pubblicato sulla rivista Nature Communication, con importanti implicazioni per lo sviluppo di una nuova classe di farmaci per il dolore, la depressione e il trattamento del cancro al cervello.
I peptidi oppioidi sono piccole proteine che agiscono come neuromodulatori interagendo con quattro recettori oppioidi “classici” sulla superficie delle cellule del sistema nervoso centrale (SNC), svolgendo un ruolo chiave nella mediazione del sollievo dal dolore ma anche nelle sensazioni di euforia, ansia, stress e depressione.
La nuova molecola, chiamata LIH383, è stata sviluppata sulla base delle precedenti ricerche del team guidato da Andy Chevigné, a capo della Immuno-Pharmacology and Interactomics del Luxembourg Institute of Health (LIH), che avevano identificato il recettore atipico delle chemochine ACKR3 come un nuovo recettore degli oppioidi, in grado di legarsi agli oppioidi naturali e di intrappolarli, attenuandone l’azione analgesica e ansiolitica.
Disturbi come il dolore intenso al momento sono trattati prevalentemente con sostanze che agiscono sul sistema oppioide, farmaci come morfina, ossicodone e fentanil che agiscono attivando i recettori degli oppioidi, impedendo la trasmissione del segnale nocicettivo naturale e alterando così la percezione del dolore, con conseguente azione antalgica.
Nonostante siano efficaci, il loro impiego comporta spesso gravi effetti collaterali come tolleranza, dipendenza e disturbi respiratori. È quindi una necessità urgente identificare nuovi modi di modulare il sistema degli oppioidi tramite farmaci con nuovi meccanismi di azione e una maggiore sicurezza.
Una nuova molecola
I ricercatori del LIH hanno sviluppato e brevettato LIH383, che ha l’effetto complessivo di aumentare la disponibilità di peptidi oppioidi che si legano ai classici recettori degli oppioidi cerebrali. La molecola agisce bloccando il recettore atipico ACKR3 delle chemochine, che ha proprietà di regolazione negative e possiede un’alta affinità per una varietà di oppioidi, in particolare quelli appartenenti alle famiglie delle encefaline, nociceptine e dinorfine. Tuttavia, l’interazione con queste molecole non genera i tipici “messaggi” antidolorifici o tranquillizzanti che si ottengono quando gli oppioidi si legano ai classici recettori degli oppioidi.
«Il recettore ACKR3 non innesca la catena distintiva di eventi di segnalazione molecolare che provoca effetti antidolorifici, ma agisce come uno “scavenger” che sequestra gli oppioidi che altrimenti si legherebbero ai recettori classici. In altre parole che intrappola i peptidi oppioidi secreti e ne riduce i livelli, mitigando così la loro azione e agendo come regolatore negativo del sistema oppioide» ha spiegato il primo autore dello studio Max Meyrath.
«Le nostre scoperte hanno identificato un nuovo meccanismo in grado di modulare la disponibilità degli oppioidi naturali manipolando il quinto membro della famiglia dei recettori degli oppioidi, ACKR3. Abbiamo quindi lavorato per sviluppare una molecola capace di legare e bloccare ACKR3, con l’obiettivo di potenziare gli effetti benefici degli oppioidi naturali sul dolore e sulle emozioni negative» ha aggiunto la coautrice Martyna Szpakowska.
Un ruolo anche nella terapia del cancro?
Una volta verificata l’efficacia della molecola LIH383 nel modulare l’attività dell’ACKR3, il team ha presentato una domanda di brevetto lo scorso aprile. Oltre al trattamento delle condizioni già menzionate, questi risultati aprono a opzioni alternative per la terapia del cancro.
In effetti ACKR3 era originariamente noto come recettore delle chemochine per la sua capacità di legarsi anche a queste piccole proteine secrete dalle cellule immunitarie, che mediano le risposte immunitarie ma che sono anche coinvolte nell’iniziazione del tumore e delle metastasi. In particolare ACKR3 è espresso in abbondanza nei tumori come il glioblastoma, un tipo molto aggressivo di tumore al cervello e il carcinoma mammario. La sua presenza è correlata all’aumento della crescita tumorale, alla metastasi, alla resistenza alla chemioterapia e alla prognosi sfavorevole.
«In qualità di modulatore del recettore ACKR3, LIH383 promette quindi anche il trattamento dei tumori metastatici» ha sottolineato Chevigné. «Ci aspettiamo che funga da precursore per lo sviluppo di una nuova classe di farmaci contro il dolore e la depressione, offrendo così una strategia terapeutica innovativa e originale per affrontare la crisi degli oppioidi».
Bibliografia
Meyrath M et al. The Atypical Chemokine Receptor ACKR3/CXCR7 Is a Broad-Spectrum Scavenger for Opioid Peptides. Nat Commun. 2020 Jun 19;11(1):3033.
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